瑞祥国际原始股:治疗艾滋病,为啥要费劲把药做成“小星星”?

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导 语在治疗过程中,最方便的还是口服的方式,然而很遗憾的,口服药片还不能做到长效的给药。

虽然经过多年来坚持不懈的科普,但是在大多数人的印象,HIV依然是一种极为可怕的不治之症。

事实上,抗逆转录病毒药物出现之后,HIV阳性人群的治疗有了很大的改观:联合使用抗逆转录病毒药物的治疗方法(ART)可以使HIV阳性人群拥有与其他人相当的预期寿命;而对于那些暴露于HIV病毒、高风险感染的人群预防性地使用抗逆转录病毒药物(暴露前预防,PrEP),可以有效地阻断HIV感染,保护他们的健康。

图片来源:123rf.com.cn

这些治疗方式,让人们看到了阻止HIV广泛传播的一线曙光。然而每时每刻,这个世界上却依然有很多人感染HIV,或因此死去。在这场抗击HIV传播的战斗中,患者依从性差是一个非常大的问题。以PrEP疗法为例,它的有效性可高达到92%,不过前提是能够当能够贯彻治疗方案。目前的口服药物最少也要保持一天一次的频率服用,而抗HIV治疗方案常常需要几种药物联合进行,在高频率、多品种、长时间的治疗过程中,患者漏服药物的可能性不容忽略。统计显示,长期ART疗法在不同国家的患者依从性平均大概为70%左右;还有研究指出,在HIV的临床治疗中,只有30%的患者能够坚持服药方案。无论是对HIV阳性人群的治疗,还是对暴露者的感染阻断,这都会很大地影响治疗效果。

为了设计出药效持续时间长的给药系统以减少患者的服药频率,很多研究者都付出了努力。目前能够应用于临床的给药系统中,已经有两类药物制剂能够达到3~7天长效给药的目的。

  • 一类是注射剂,这种注射剂中含有纳米级的药物载体,在进入人体后能够缓慢的释放其中承载的药物,实现长效给药。但是打针这种方式并不方便,还会使人畏惧,所以患者依从性的问题依然存在。

  • 另一类是透皮给药制剂,将这种制剂粘贴于皮肤表面,其中的药物会缓慢地经由皮肤渗透进入人体发挥治疗作用,但是由于皮肤对于外来物质的屏障阻碍作用,目前还只有少量性质合适的药物能够实现这样的给药方式。于是乎,注射和透皮给药这两种方式,都因为各自的特性对于抗HIV治疗的贯彻产生着影响。

其实在治疗过程中,最方便的还是口服的方式,然而很遗憾的,口服药片还不能做到长效的给药。这主要是由于吃到肚子里的东西,就像被放到了流水线上一样,只能在胃肠道中短暂地逗留一段时间,然后就要“有进有出”了。即使能够让吃进去的药“赖着不走”,也还需要合理的机制使得药物能够按照需要的速率来释放,逐步、慢慢地来发挥作用,这就需要想办法找出合适的高分子载体材料

这个一直以来的难题现在有了解决方案,不久前发表在《自然·通讯》上的一篇论文,报道了一种新型的给药系统。在临床前的动物实验中,这种新的给药方式可以让口服药剂在实验猪的胃中停留一周,实现抗HIV药物治疗的口服长效给药。

 

图中分别为实验猪服下给药系统后,0天和7天时的x射线照片。仔细看,红圈中不起眼的小星星,或许就是阻止HIV传播的那颗希望之星。

这种给药系统一旦口服进入胃中,就会展开成为一种星型结构,使得它的体积变大,无法通过胃肠间的幽门进入肠道,从而实现了在胃中的驻留。而同时,它并不会像朱紫国国王吃下的粽子一样完全堵住胃肠道,论文中,“二师兄”们的正常饮食没有受到影响。

图a和b中为这种给药系统的结构示意图,它有六个臂,每个臂上的三角凹槽中都可以填充含有药物高分子材料。按照不同的设计需求,这种给药系统可以同时装载不同的药物;或者如图c、d和e中所示,红黄蓝三种颜色分别表示释药速度快、中、慢的三种高分子材料,用它们来装载同一种药物,在这三种不同释药速率高分子材料的混合作用下,使体内的药物浓度既能快速达到治疗需要,又后劲儿十足。

 

实验猪口服dolutegravir(度鲁特韦,图中a和b)、rilpivirine(利匹韦林,图中c和d)和cabotegravir(图中e和f)这三种抗HIV药物后,血浆中药物浓度-时间曲线图,表达在服用药物之后,动物血浆中的药物浓度随时间变化的情况,从而间接预测药物的作用时长。

从上面这张图中可以明显的观察到,当直接给实验猪服用药物时(图中第一行,分别为图a、c和e),血浆中的药物浓度都会在达到峰值后迅速下降,1天以后就降到了非常低的水平。而使用这种给药系统给实验猪口服三种药物后(图中第二行,分别为b、d和f),血浆中三种药物的浓度在7天内都维持在比较高的水平。这说明实验结果达到了预期的设计目的。

研究者之一C. Giovanni Traverso博士表示:“在临床前的动物模型实验中,这种缓慢释放的给药对于HIV治疗的表现,持平或更优于目前的每日给药方案

虽然还未进行临床实验,但根据数学模型的模拟结果,这种新型的给药系统不仅能够减少抗HIV治疗中的失败,还可能阻止数以千计的HIV新感染病例。用这种每周使用的给药系统代替每日服药的方案后,能够使暴露于HIV后阻断治疗的成功率最多可提升20%;如果在南非地区施用这种新型的给药系统,将能够在接下来的20年中减少当地200,000 ~ 800,000的潜在新感染者。

目前,研究团队正致力于扩大规模以验证目前的实验结果,并将这种有潜力的治疗方式转化至患者中。

那么问题来了,这个神奇的小星星要怎么出来呢?虽然我个人对此也是深感好奇,但是在论文中,研究者并没有介绍“星星”在完成使命后何去何从。也希望在进一步的研究论文中看到关于这个问题的答案。

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